Arnaud Desplechin a crescut în oraşul Roubaix din nordul Franţei. A urmat cursurile Institutului de Înalte Studii Cinematografice (IDHEC) din Paris, în timpul anilor de şcoală regizând două scurtmetraje.

La absolvire deja scrisese scenariul primului său lungmetraj, La Sentinelle (1992), care avea să aibă premiera mondială în competiţia oficială a celei de-a 45-a ediţii a festivalului de la Cannes. În 1996 lansează Comment je me suis disputé… (ma vie sexuelle), film lăudat pentru descoperirea unei întregi generaţii de tineri actori şi recompensat cu un trofeu César pentru Tânără speranţă acordat actorului Mathieu Amalric.

În 2016 Arnaud a câştigat un trofeu César pentru Cea mai bună regie pentru Trois souvenirs de ma jeunesse, iar cel mai recent lungmetraj al său, Frère et soeur, a fost inclus în competiţia oficială a ediţiei de anul acesta a festivalului de la Cannes.