A jucat în peste 50 de filme printre care se numără „Hard Eight” (1996), „Boogie Nights”(1997), „Magnolia” (1999), „Gangs of New york” (2002), „Step Brothers” (2008), fiind nominalizat la Oscar și la Globurile de Aur pentru interpretarea rolului Amos Hart, din celebrul musical „Chicago” (2002), iar în 2007 a fost nominalizat la Premiile Grammy și pentru a doua oară la Globurile de Aur, pentru piesa Walk Hard din „Walk Hard: The Dewey Cox Story” pe care Reilly o interpretează în film.

Începând cu 2010, apare în serialul de televiziune „Check It Out! with Dr. Steve Brule”, în care interpretează rolul unui personaj care își are originea în seria scheciurilor comice create de Tim Heidecker și Eric Wareheim pentru Adult Swim.